視覺(jué)作為感官體驗(yàn)的基石，對(duì)于個(gè)體與外界的聯(lián)系至關(guān)重要。視網(wǎng)膜色素變性等遺傳性眼病導(dǎo)致的視覺(jué)喪失，給患者的日常生活帶來(lái)諸多不便。

在神經(jīng)調(diào)控領(lǐng)域，人工耳蝸技術(shù)已成功幫助不少聽(tīng)障人士重獲聽(tīng)覺(jué)。那么，全盲患者能否期待通過(guò)類(lèi)似的方式重獲視覺(jué)呢？光遺傳學(xué)技術(shù)正在為全盲患者鋪就一條通往光明的道路。

記者了解到，北京腦科學(xué)與類(lèi)腦研究所（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“北京腦所”）所長(zhǎng)羅敏敏帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)，開(kāi)發(fā)了一項(xiàng)針對(duì)因視網(wǎng)膜色素變性導(dǎo)致的失明的基因治療技術(shù)。該技術(shù)有望利用光遺傳學(xué)工具幫助全盲患者恢復(fù)光感，甚至可以讓他們重建圖像識(shí)別能力。

在羅敏敏團(tuán)隊(duì)的推動(dòng)下，北京生命科學(xué)研究所和北京腦所聯(lián)合健達(dá)九州（北京）生物科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“健達(dá)九州”）開(kāi)展研究成果轉(zhuǎn)化，并推出基因治療藥物。今年以來(lái)，已有多例全盲受試者參與了基因治療藥物的臨床試驗(yàn)。

給神經(jīng)細(xì)胞裝上光控開(kāi)關(guān)

近十年來(lái)，光遺傳學(xué)技術(shù)得到廣泛應(yīng)用。通過(guò)光來(lái)操控神經(jīng)元活動(dòng)是科學(xué)家長(zhǎng)久以來(lái)的夢(mèng)想。在光遺傳學(xué)技術(shù)誕生前，研究人員主要依賴傳統(tǒng)的電刺激或藥理學(xué)手段，實(shí)現(xiàn)對(duì)大腦特定細(xì)胞的控制，但這些方法在時(shí)空精度及細(xì)胞選擇性上有明顯局限。

直到2005年，美國(guó)斯坦福大學(xué)迪賽羅斯實(shí)驗(yàn)室利用在神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá)光敏蛋白ChR2，實(shí)現(xiàn)了對(duì)神經(jīng)功能的毫秒級(jí)精確調(diào)控。光遺傳學(xué)技術(shù)自此成為神經(jīng)科學(xué)研究領(lǐng)域的一把利劍。

“光遺傳學(xué)技術(shù)通過(guò)在細(xì)胞中引入特定的光敏蛋白，使得研究人員可以利用光照精確地激活或抑制目標(biāo)神經(jīng)元，從而深入探索神經(jīng)元的行為功能與機(jī)制。”羅敏敏介紹。

光敏蛋白的多樣性賦予了它們各自的特性和功能，而這些差異的核心在于它們對(duì)光的響應(yīng)機(jī)制。2022年，羅敏敏團(tuán)隊(duì)揭示了一種源自雞的新型光敏蛋白——視蛋白5的獨(dú)特潛力。該光敏蛋白對(duì)可見(jiàn)光尤其是藍(lán)綠光，展現(xiàn)出超常敏感性。相較于傳統(tǒng)光遺傳學(xué)工具，其敏感性提升了至少兩個(gè)數(shù)量級(jí)。此外，該光敏蛋白作為一個(gè)獨(dú)立組件的感光受體，能夠在毫秒級(jí)時(shí)間內(nèi)被光觸發(fā)，并具備亞細(xì)胞層面的空間準(zhǔn)確度，能在極高的時(shí)間和空間精度下調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)路徑。

“值得一提的是，這種表現(xiàn)卓越的光敏蛋白并非人工設(shè)計(jì)，而是存在于自然環(huán)境中�！绷_敏敏說(shuō)，“這項(xiàng)研究不僅拓寬了光遺傳學(xué)技術(shù)的應(yīng)用邊界，也為神經(jīng)科學(xué)研究提供了更精細(xì)的操作手段。在理解大腦復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)及治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面，光遺傳學(xué)技術(shù)有著廣闊的應(yīng)用前景。”

光敏蛋白成為“新感受器”

在人眼視網(wǎng)膜中，視錐細(xì)胞和視桿細(xì)胞扮演著至關(guān)重要的角色。它們將接收到的光線轉(zhuǎn)化為電信號(hào)，經(jīng)由雙極細(xì)胞傳遞至視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，最終送達(dá)大腦的視覺(jué)皮層，形成人的視覺(jué)。

視網(wǎng)膜色素變性是一種由遺傳因素引起的慢性致盲病癥，臨床發(fā)病率約為1/4000。該病會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜感光細(xì)胞及色素上皮層持續(xù)退化，最終使人視力衰退甚至完全失明。

基于光遺傳學(xué)原理，研究人員提出一項(xiàng)創(chuàng)新策略：將編碼光敏蛋白的基因直接導(dǎo)入視網(wǎng)膜色素變性晚期患者的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，從而繞過(guò)受損的常規(guī)感光路徑，直接將光信號(hào)轉(zhuǎn)化為大腦可識(shí)別的視覺(jué)信息。

“多數(shù)全盲患者的問(wèn)題在于視網(wǎng)膜上的‘光傳感器’——視錐細(xì)胞和視桿細(xì)胞損壞，而患者后端的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和腦神經(jīng)通路通常仍保持完好�！笔锥坚t(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院眼科主任醫(yī)師張旭鄉(xiāng)解釋?zhuān)�“因此，從理論上講，只要能讓光敏蛋白成為神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的‘新感受器’，賦予神經(jīng)節(jié)細(xì)胞感光能力，就能在一定程度上恢復(fù)患者視覺(jué)功能。”

在全球范圍內(nèi)，將光遺傳學(xué)技術(shù)應(yīng)用于視覺(jué)恢復(fù)的研究正廣泛開(kāi)展�！氨M管這項(xiàng)技術(shù)為全盲患者帶來(lái)了希望，但要將其從實(shí)驗(yàn)室推向臨床，還需克服諸多障礙。多數(shù)基于光遺傳學(xué)技術(shù)的療法依賴于特定波長(zhǎng)的強(qiáng)光，需要用特殊的輔助設(shè)備將光聚焦到視網(wǎng)膜細(xì)胞。這不僅限制了相關(guān)療法的實(shí)際應(yīng)用，也可能對(duì)視網(wǎng)膜造成傷害�！苯∵_(dá)九州研發(fā)總監(jiān)翁丹瑋說(shuō)。

因此，選擇并優(yōu)化合適的光敏蛋白，確保其具有適宜的光敏感度、響應(yīng)速度及激活光譜，成為研究關(guān)鍵。羅敏敏團(tuán)隊(duì)研發(fā)出一種基于腺相關(guān)病毒載體的注射液，其攜帶對(duì)光極度敏感的編碼新型光敏蛋白基因，只需一次玻璃體腔內(nèi)注射，即可在視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中表達(dá)此光敏蛋白，賦予視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞感光能力。

“臨床前實(shí)驗(yàn)顯示，表達(dá)新型光敏蛋白的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞在自然光照下即可被有效激活。使用該方法極大減少了對(duì)輔助設(shè)備的依賴，降低了光毒性風(fēng)險(xiǎn)，為患者提供了更加安全、便捷的治療方案，有望幫助他們重獲與現(xiàn)實(shí)世界的互動(dòng)能力，提升生活質(zhì)量�！蔽痰が|說(shuō)。

科研成果加速走出實(shí)驗(yàn)室

在相關(guān)政策扶持下，研究團(tuán)隊(duì)正加速推動(dòng)新型光敏蛋白基因治療臨床轉(zhuǎn)化的步伐。目前，該研究已順利通過(guò)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會(huì)審查，于2024年初完成了首例臨床給藥試驗(yàn)。

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院眼科主治醫(yī)師梁小芳介紹，多數(shù)受試者在接受治療后，表現(xiàn)出積極的恢復(fù)跡象。例如，首位受試者在給藥兩個(gè)月后，開(kāi)始能夠感知外部光源，準(zhǔn)確判斷光的方向；四個(gè)月后，患者已經(jīng)能夠識(shí)別“E”字視力表上的視標(biāo)。初步的試驗(yàn)結(jié)果顯示，這一技術(shù)有望幫助患者在日常室內(nèi)光照條件下辨識(shí)燈光開(kāi)關(guān)狀態(tài)，甚至幫助他們區(qū)分物體的基本形狀、大小及長(zhǎng)度。

當(dāng)前，團(tuán)隊(duì)正積極招募更多參與者，以積累更豐富的臨床數(shù)據(jù)，進(jìn)一步完善治療方案。同時(shí)，團(tuán)隊(duì)正致力于優(yōu)化光敏蛋白的光敏性和光譜響應(yīng)范圍，讓這一技術(shù)覆蓋更廣的視網(wǎng)膜疾病患者群體，改善患者生活質(zhì)量。

中國(guó)科學(xué)院院士、復(fù)旦大學(xué)教授楊雄里表示：“光遺傳學(xué)技術(shù)不僅為神經(jīng)科學(xué)的研究開(kāi)辟了新天地，更為無(wú)數(shù)全盲患者點(diǎn)燃了希望之火。隨著技術(shù)的日益精進(jìn)和臨床應(yīng)用的廣泛拓展，我們熱切期盼這一技術(shù)能夠早日造福更多患者，讓他們重拾‘視界’的美好。”

責(zé)任編輯： 沈唯